A 71-es úton, vagy vasúton, a Balatonszentgyörgy-Tapolca szárnyvonalon közelíthető meg a település.
Az emberi élet nyomai a Kr.e. VI. évezredtől, az újkőkortól kezdődően, folyamatosan kimutathatók a környéken, a város területén a legkülönbözőbb helyekről kerültek elő régészeti leletek, amelyek több anyagi műveltségnek, tárgytípusnak lettek névadói.
Az első, név szerint is ismert nép a kelta, amely a Kr. e. IV. században szállta meg a város területét. Őket hódították meg a rómaiak a Krisztus születése körüli időkben, akik a Dunántúlon megszervezték a Pannónia provinciát. A római korban felértékelődött a terület, hisz a provinciát átszelő két fontos - diagonális - út az adriai Aquileiaból az Aquincumba (Óbuda) vezető és a Sopianae (Pécs) irányából Savaria (Szombathely) felé haladó út - a fenékpusztai átkelőnél keresztezte egymást.
A IV. században Keszthely és közvetlen környéke még sűrűbben lakottá vált. A népességnövekedés a fenékpusztai erőd felépítésével hozható összefüggésbe. Ellentétben a többi pannóniai erőddel, a fenékpusztai a népvándorlás korában is használatban volt. Feltehetően a honfoglaló magyarok pusztították el véglegesen. 433-tól a hunok fennhatósága alá került a Dunántúl, Attila halálát követően a keleti gótok lettek e terület urai. Thiudimer nevű királyuk a fenékpusztai erődöt választotta székhelyéül. Később a Dunántúl az avar birodalom része lett.
Az avarok segédnépként keresztény vallású lakosságot telepítettek a környékre, akiknek sajátos anyagműveltségét Keszthely-kultúrának nevezi a régészeti kutatás. Hatalmas, több mint kétezer síros temetőjük a belváros déli felén került elő.
A mai Keszthely születésének körülményei nagyon bizonytalanok. Sem a IX. századi frank uralom, sem a honfoglaló magyarság régészeti emlékeit nem ismerjük a város területéről. A folyamatosságra az utal, hogy Keszthely elnevezése szláv közvetítéssel a római "castellum" (erőd) szóra vezethető vissza. Az Árpád-korból - XI-XIII. század - több településnyomot ismerünk, ezek alapján a Keszthely nevű falu egy nagy kiterjedésű, lazán beépített, több részből álló település volt. Amikor 1247-ben először említi írott forrás, már két temploma van. A települést a XIII. század végén a Marcali család szerezte meg a királytól. A XIV. században - az itt találkozó fontos kereskedelmi utaknak köszönhetően - Keszthely gyors fejlődésnek indult.
A városiasodás jele, hogy 1368-ban a nagy hatalmú földesúr, Lackfi István betelepítette a ferences rendi szerzeteseket, akik a Fő téren felépítették monumentális templomukat és mellette a rendházat. 1403-tól a források mezővárosnak (oppidum) nevezik Keszthelyt, amit az 1430-as években több mint három évszázadra a Gersei Pethő család szerzett meg.
A dinamikus fejlődést a török megjelenése akasztotta meg. A ferences barátok már 1532-ben elmenekültek. Elhagyott kolostorukat, Szigetvár elestét (1566) követően, végvárrá alakították át. A törökök többször is kifosztották és felégették a várost, de a várat sohasem tudták bevenni. A török korban átalakult a település. Lakói a védelmet nyújtó falak közelébe húzódtak, és a térben így összezsugorodott települést a XVII. század közepén egy külső sánccal és árokkal vették körbe. Ekkor alakultak ki a mai sétálóutcából nyíló kis utcácskák.
Az északi városrész - palánkfalon kívül rekedt lakói - továbbra is jobbágyi állapotban maradtak, külön közigazgatás alatt. A török kor után, a Rákóczi-szabadságharc idején még katonai szerepet játszott a vár, amely 1705-től 1709-ig volt a kurucok kezén. A szatmári békét követően védműveit lerombolták, az árkokat betemették. A városnak több mint egy tucat tulajdonosa volt, így az egykori végvári katonák és utódaik eredményesen védelmezték szabadságjogaikat. A helyzet 1739 után változott meg alapvetően, amikor Festetics Kristóf felvásárolta a tulajdonrészeket és egyedüli birtokosa lett Keszthelynek. A polgárok és a földesúr közti konfliktusok ellenére, a város a Festeticseknek köszönheti felvirágzását és máig tartó hírnevét. Festetics Kristóf Keszthelyen rendezte be hatalmas birtokai központját. A mai kastély magját 1745-ben kezdték el építeni, de számos uradalmi és egyéb építkezés adott munkaalkalmat a helyi iparosoknak és a főleg német nyelvterületről betelepített mesterembereknek. Kristóf 1759-ben kórházat alapított, fia Pál 1772-ben gimnáziumot.
A Festetics család legjelentősebb alakja György (1755-1819), aki katonai rangjáról lemondva 1791-től élt Keszthelyen. Sok energiával látott hozzá a korszerűtlen, adóssággal terhelt birtok rendbetételéhez. Elsősorban a szakemberszükséglet kielégítésére 1797-ben megalapította a Georgikont, Európa első mezőgazdasági főiskoláját.
Az 1848-49-es szabadságharc leverését követően sötét évek következtek a városra. A virágzó ipar és kereskedelem hanyatlásában döntő szerepet játszott, hogy az 1861-ben megnyitott Déli Vasút elkerülte a várost. A Balatonszentgyörgyre vezető szárnyvasút csak 1888-ban készült el. A kitörési lehetőséget Keszthely iskolavárosi jellegének erősítése és fürdővárossá fejlesztése jelentette. 1862-ben épült meg az első nyaraló, és ugyanezen évben nyílt meg (a szabadtéri színpad helyén) a város első kőszínháza. A belváros romantikus és eklektikus stílusban újult meg. A Festetics Tasziló nevéhez fűződő nagyszabású kastélybővítés során birtokcserével jutott a város a Balaton-part birtokába. A partrendezést és a feltöltést követően, a század utolsó évtizedében, megépült a szigetfürdő és a két ma is álló patinás szálló: a Hullám és a Balaton. A Helikon park keleti szélén kialakították az Erzsébet királyné útját, mellette az első világháborúig kiépült a villasor. Számos civil szerveződés jött létre. 1898-ban megalakult a Balatoni Múzeum Egyesület, a megye első múzeuma. A XX. század elején újra virágzó város volt, kedvelt nyaralóhely. Kiskeszthely 1925-ben egyesült Keszthellyel. A II. világháború nem okozott nagyobb pusztítást a városban.
Az 1950-es közigazgatási átszervezéssel Keszthely Veszprém megyéhez került, amely fejlesztési lehetőségeit a megyeszékhelyhez közelebb eső Balaton-partra, Balatonfüred és Tihany térségére ill. az ipari városokra koncentrálta. Az 1954-ben újra városi rangra emelt Keszthelyen alig történt fejlesztés. Ennek persze előnyei is vannak, hisz a belváros így nem esett áldozatul az 1960-as, 70-es évek városmodernizálási hullámának. 1970-ben a gazdasági főiskola egyetemi rangot kapott. A város és a környező Balaton-part 1979-ben került vissza Zala megyéhez.